Theodore Roosevelt, percebendo as vantagens estratégicas de dar começo a uma grande construção cortando o istmo, não hesitou, pagando 40 milhões de dólares pelas ações da antiga companhia francesa falida. Depois dos tratados Hay-Paucefote, a Inglaterra não somente desistiu de ser sócia na construção de um conduto interoceânico como também aceitou que os Estados Unidos fortificassem militarmente a futura Zona do Canal. Livre dos impedimentos internacionais, Roosevelt tratou de obter a permissão do Congresso para iniciar as obras (Lei Spooner). A Colômbia, no entanto, mostrou-se arredia.

Em novembro de 1903, firmou-se em Washington o Tratado Hay - Bunau Varilla, também chamado de Isthmian Canal Convention, que dava aos Estados Unidos o domínio perpétuo sobre uma zona de 16 km de largura através do istmo, de um costa a outra. Em troca, os Estados Unidos da América pagariam dez milhões de dólares e um arrendamento de 250 mil dólares anuais aos panamenhos². Posteriormente, este tratado foi várias vezes denunciado por patriotas panamenhos, pois Bunau Varilla não era cidadão panamenho, mas sim um simples sócio de uma empresa concessionária francesa.

Em 1904, assumindo o protetorado sobre o Panamá, o governo americano tomou posse formalmente da Zona do Canal, dando início às obras que seriam concluídas dez anos depois, em 15 de agosto de 1914, ao preço de cinco mil mortos, vítimas da malária e da febre amarela, e a um custo de 360 milhões de dólares, o Canal foi aberto ao comércio do mundo. Para tentar cicatrizar as feridas abertas no sentimento nacional dos colombianos, os Estados Unidos, posteriormente, em 1921, num tratado especial de reconciliação, indenizaram a república com 25 milhões de dólares. Inspirados na grande estratégia do almirante Mahan, a América do Norte passava assim a ser uma potência de projeção mundial com a possibilidade de exercer o controle sobre os dois grandes oceanos.